肺癌是目前全球发病率第二、死亡率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌(NSCLC)最为常见，约占肺癌总发病率的85%。随着免疫治疗的快速发展，多种免疫联合方案已逐渐成熟，为广大患者带来了新的希望。本期分享的两例病例为晚期肺腺癌、晚期肺鳞癌，在中国临床肿瘤学会 (CSCO)指南推荐的替雷利珠单抗联合化疗标准治疗方案的基础上，分别探索性应用替雷利珠单抗维持治疗联合局部病灶根治性放疗、联合抗血管生成抑制剂治疗，为晚期NSCLC提供更多治疗思路。（病例点评专家：王贻军副主任医师；病例分享专家：陈丽华主治医师） 王贻军 福建医科大学附属漳州市医院肿瘤内科 医学硕士，副主任医师 中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会第二届委员会委员 中国南方肿瘤临床研究协会（CSWOG）青年委员会委员 福建省中西医结合学会肿瘤分会委员 福建省抗癌协会 青年理事会常务理事 福建省医学会肿瘤分会 青年委员会委员 福建省抗癌协会肿瘤内科专业委员会 青年委员会委员 漳州市抗癌协会 理事兼副秘书长 福建医科大学校友会志愿者服务分会副会长 陈丽华 福建省漳州市医院肿瘤内科 主治医师 硕士研究生 曾获“闽南地区GPM最强音”大区赛一等奖 福建海峡肿瘤防治肿瘤康复分会委员 2019年进修于中山大学肿瘤防治中心 一般资料：患者男，61岁。 主诉：左肩背疼痛8月余，加重1月。 既往史：30余年前因“消化道穿孔”行手术治疗；30年前发现肺结核，治疗后痊愈（不详）。 个人史及家族史：吸烟史40余年，每日20支，已戒烟5年。 体格检查：浅表淋巴结未触及肿大，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。心率89次/分，律齐，未闻及病理性杂音。腹部手术瘢痕愈合良好，腹肌软，无压痛，未及腹部包块，肝肋下未触及。 实验室检查：血常规、肝肾功能、心电图无异常。 肿瘤标志物：CEA 29.25 ng/mL，CA125 1445.80 U/ml。 胸部+腹部CT：（2020年9月19日）1.左侧上胸壁占位并左侧第2、3肋溶骨性骨质破坏：考虑恶性肿瘤，建议活检（范围约79 mm×68 mm×89 mm）；右肺门、纵隔、肝门区和腹膜后多发淋巴结（大者短径约10mm）；2.双侧肾上腺占位：考虑转移瘤可能（大者右侧约53 mm×34 mm）。 颅脑MRI：颅脑平扫及增强扫描未见明确转移瘤。 全身骨显像：1.左侧第2、3腋肋骨代谢异常，考虑肿瘤局部浸润，请结合临床；2.左前臂近端、右侧第12肋椎关节骨代谢增高，多考虑良性病变；3.胸腰椎退行性改变。 病理检查：2020年9月23日，CT引导下经皮左上肺穿刺活检，病理报告提示肺腺癌（图1-1）。 免疫组化结果：Ki67（30%+），CK7（+），CK5/6（-），CEA（大部分+），TTF-1（-），P63（-），Napsin-A（-），P40（-），P53/ target=_blank class=infotextkey>P53（70%强+），ALK（D5F3）（-）。 图 1?1 病理检查结果 诊断：左上肺腺癌侵犯胸壁并双侧肾上腺转移（c-T4N0M1 IV期）；驱动基因阴性，PD-L1 TPS 10%（22C3），MSS。 治疗方案： 一线治疗：专家团队认为治疗方案以全身治疗为主，选择替雷利珠单抗联合培美曲塞+卡铂方案（PC方案）。期间考虑患者为寡转移，有根治性放疗机会，增加局部肺部病灶放疗。 维持治疗：替雷利珠单抗+培美曲塞维持治疗8周期。 对症治疗：羟考酮缓释片10mg q12h止痛对症治疗，疼痛好转。在首次使用替雷利珠单抗+PC免疫化疗2周后出现咳嗽、咳痰，伴有气喘、发热，给予抗感染、止咳、化痰治疗。 表1-1 患者治疗方案及复查情况汇总 CT复查及疗效评价： 1. 2020年12月2日，左肺恶性肿瘤化疗后，左肺上叶占位较前缩小（大小约68 mm×42 mm），疗效评估为疾病稳定（SD），缩小。 2. 2021年1月8日，左肺上叶占位较前缩小(55 mm×35 mm对比79 mm×68 mm×89 mm)，左侧第2-4肋骨转移、双侧肾上腺转移瘤较前缩小（18 mm × 12 mm对比53 mm×34 mm)，疗效评估为部分缓解（PR）。 3. 2021年2月26日，左肺上叶占位较前稍增大，左侧第2-4肋骨转移同前相仿，双侧肾上腺转移瘤较前缩小，疗效评估为PR。 4. 2021年5月5日，左肺上叶占位较前缩小，左侧第2-4肋骨转移同前相仿，双侧肾上腺转移瘤同前，疗效评估为PR。 5. 2021年5月27日，左肺上叶占位大致同前，左侧第2-4肋骨转移同前，双侧肾上腺转移瘤同前，疗效评估为PR。 6. 右肺门、纵隔、肝门区和腹膜后多发淋巴结均同前（图1-2）。 图 1-2 治疗前后胸部+上腹部CT对比 患者老年男性，以“左肩背疼痛8月余，加重1月”为主诉就诊，结合临床表现、影像学及活检病理等检查结果，诊断为左上肺腺癌IV期。初始予以PC方案姑息化疗1周期，随后考虑患者目前寡转移，以全身治疗为主，予以替雷利珠单抗联合PC方案治疗5周期，替雷利珠单抗+培美曲塞联合局部放疗2周期，在培美曲塞单药维持化疗1周期后，改为继续替雷利珠单抗+培美曲塞维持治疗8周期。多次CT复查结果显示病灶持续缩小后保持稳定，疗效评价为PR。 一般资料：患者男，65岁。 主诉：咳嗽伴胸痛2月余，发现“肺占位”1周余。 既往史：“胃十二指肠溃疡”病史40余年，4年前外院诊断“肺结核”，规律抗结核治疗半年。 个人史及家族史：吸烟40余年，1-2包/天。无肿瘤、肝病史。 体格检查：左锁骨上可触及一肿大淋巴结，大小约1cm*1cm，质硬，边界清，无触痛，移动性差，余浅表淋巴结未触及肿大。左上肺呼吸音低，余肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音，无胸膜摩擦音。余心腹无明显异常。KPS评分70分。 CT检查：2021年4月14日，1.左肺上叶占位（87 mm×61 mm×99 mm）：考虑恶性肿瘤并少许阻塞性肺炎；左侧锁骨上窝、纵膈及左肺门多发淋巴结转移（25 mm×18 mm）；肝Ⅱ段转移瘤（13 mm×14 mm）；2.双肺多发斑片影、结节影，内夹杂多发钙化灶；3.肝Ⅳ/Ⅷ交界处结节，肝Ⅰ段可疑结节：转移瘤待除；4.右侧肾上腺结节影（22 mm×15 mm）：转移瘤待除（图2-1）。 图2-1 治疗前CT影像 颅脑增强MRI：左侧脑室前角旁转移瘤（约7 mm×7 mm）（图2-2）。 全身骨显像：1、左侧第5前肋局部骨代谢轻度增高；2、腰椎侧弯，腰椎退行性变（图2-2）。 图2-2 治疗前颅脑增强MRI和全身骨显像 病理检查：（左肺穿刺活检）结合免疫组化结果，诊断分化差的非小细胞癌，倾向鳞状细胞癌（图2-3）。 免疫组化结果：Ki67（70%+），CK7（+），CK5/6（灶性+），CEA（-），TTF-1（灶性弱+），CD56（-），CgA（-），P63（-），Napsin-A（-），P40（灶性弱+），Syn（-），P53（+，错义突变）。PD-L1（MXR003）（TPS 10%）。 图2-3活检病理结果 基因检测：EGFR、ALK、ROS-1、HER-2、KRAS、BRAF、MET等基因均未突变 诊断：左肺恶性肿瘤(低分化鳞癌并左肺门、纵膈及左侧锁骨上淋巴结、肝脏、右肾上腺、颅脑转移，cT4N3M1 IV期 驱动基因阴性，PD-L1 TPS 10%)。 一线治疗方案：2021年4月25日开始予“替雷利珠单抗+白蛋白结合型紫杉醇+卡铂”免疫及化疗4周期，末次用药时间为2021年7月21日。 CT复查及疗效评价： 2021年6月，治疗2周期后复查结果（图2-4）：1.确诊左肺低分化鳞癌化疗后，左肺上叶占位较前缩小（72 mm×22 mm×56 mm）；左侧锁骨上窝、纵隔及左肺门多发淋巴结转移，部分较前缩小、减少（15 mm×9 mm），肝Ⅱ段转移瘤明显缩小（6 mm×4 mm），疗效评价为PR。 图2-4 治疗前与替雷利珠单抗+TC方案2周期后CT对比 2021年8月，治疗4周期后复查结果（图2-5）：确诊左肺低分化鳞癌化疗后，左肺上叶占位较前缩小（56 mm×12 mm×33 mm），疗效评价为PR。 图2-5 替雷利珠单抗+TC方案治疗2周期与4周期后CT对比 维持治疗方案：2021年8月23日开始予“替雷利珠单抗200mg d1，Q3W”治疗6周期，2022年3月改予“替雷利珠单抗200mg d1联合安罗替尼10mg qd*14，Q3W”治疗4周期，末次用药时间为2022年6月8日。 CT复查及疗效评价： 2021年11月，复查胸部肝脏增强CT病灶均大致同前，疗效评价为PR。 2022年3月，胸部增强CT：左肺上叶占位较前增大（62 mm×23 mm×42 mm），疗效评价为SD（增大）。 2022年5月，胸部增强CT：左肺上叶病灶较前缩小(最大直径56mm，原62mm)，疗效评价为SD（缩小）（图2-6）。 图2-6 维持治疗期间CT对比 患者老年男性，以“咳嗽伴胸痛2月余，发现肺占位1周余”为主诉就诊，结合临床表现、影像学及活检病理等检查结果，诊断为左上肺鳞癌IV期。初始予以替雷利珠单抗+TC方案免疫及化疗4周期，疗效评价为PR。随后予以替雷利珠单抗单药维持治疗，3周期疗效评价为PR，6周期疗效评价为SD（增大），因患者拒绝进一步化疗方案，予以替雷利珠单抗+安罗替尼治疗4周期，再复查显示病灶较前缩小，疗效评价为SD（缩小）。 世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）2020年发布的数据显示[1]，每年全球新增确诊肺癌患者超过220万例，死亡病例数超过170万例。NSCLC是肺癌的主要类型，很多NSCLC患者在确诊时已有远处转移。近年来，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂的出现改变了NSCLC的治疗模式，为晚期患者带来了更多长生存的希望。 其中，我国自研药物替雷利珠单抗因其独特的药学特性成为晚期NSCLC免疫治疗领域中的新星。RATIONALE 304研究[2]结果显示，替雷利珠单抗联合培美曲塞和铂类化疗一线治疗非鳞状NSCLC患者，可将中位无进展生存期（mPFS）显著延长至9.7个月，客观缓解率（ORR）提升至57.4%。RATIONALE 307研究[3]结果显示，替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇和卡铂用于既往未接受治疗的局部晚期或转移性鳞状NSCLC患者，mPFS延长至7.6个月，并且ORR高达75%。基于这两项研究，替雷利珠单抗联合化疗已先后获批晚期鳞状与非鳞状NSCLC一线治疗适应症，并成功纳入国家医保药品目录。同时，在CSCO的NSCLC指南中，替雷利珠单抗被以Ⅰ类证据推荐用于Ⅳ期无驱动基因的鳞状与非鳞状NSCLC一线治疗。 病例一患者为老年男性，诊断为左上肺腺癌IV期，伴双侧肾上腺转移。以PC方案姑息化疗1周期后，予以替雷利珠单抗联合PC方案化疗5周期，治疗4周期后达PR。考虑患者为寡转移，在原发灶控制较好的情况下，增加放疗控制胸壁浸润病灶，故予替雷利珠单抗+培美曲塞联合局部放疗2周期。随后继续予以替雷利珠单抗+培美曲塞维持治疗8周期，多次CT复查结果显示病灶持续缩小后保持稳定，疗效评价为PR。 病例二患者为老年男性，诊断为左上肺鳞癌IV期并左肺门、纵膈及左侧锁骨上淋巴结、肝脏、右肾上腺、颅脑转移。初始予以替雷利珠单抗+TC方案4周期，疗效评价为PR。随后予以替雷利珠单抗单药维持治疗，3周期疗效评价为PR，6周期疗效评价为SD（增大），因患者拒绝进一步化疗方案，考虑到小分子抗血管生成药物治疗可能改善免疫微环境，逆转免疫耐药，予以替雷利珠单抗+安罗替尼治疗4周期，再复查显示病灶较前缩小，疗效评价为SD（缩小）。 本期分享的两例NSCLC患者均为驱动基因阴性的IV期老年患者，但其病理分型不同。病例一和病例二的一线治疗方案均源于CSCO指南推荐，后续治疗则体现出临床医生诊疗方案的个体化。放疗是局部治疗手段，病例一患者为寡转移，既往已有研究提示，免疫同步放化疗具有协同增效作用机制，为追求根治性治疗，探索性应用该方案。未来可科学设计治疗方案，开展相关临床研究，从而为晚期NSCLC提供更多治疗思路。免疫检查点抑制剂与抗血管生成抑制剂联合治疗也是目前的研究热点，其可逆转免疫抑制微环境，这一联合方案已在多个瘤肿中显示出较好的疗效和可控的安全性[4]，病例二患者在免疫单药维持治疗后出现病灶缓慢增大，患者拒绝化疗，遂予以替雷利珠单抗联合安罗替尼治疗，肿瘤再次缩小，仍在后续随访中。“免疫+”是目前NSCLC治疗的优选方案，替雷利珠单抗联合治疗为两例患者一路保驾护航，让患者实现了长生存获益，期待未来以替雷利珠单抗为代表的免疫+治疗在NSCLC领域继续探索，为广大患者带来更多可及性、有效性、安全性俱佳的治疗选择。 扫码二维码 查看更多精彩 参考文献： [1]https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/15-Lung-fact-sheet.pdf [2]Lu S, et al. J Thorac Oncol. 2021, 16(9)：1512-1522. [3]Jie Wang , Shun Lu, et al. JAMA Oncol, 2021, 7(5)：709-717. [4]彭敏华,陈公琰.山东医药,2022,62(17):85-88.病例一基本情况
病例一治疗经过
病例一病例总结
病例二基本资料
病例二病例总结
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